Progress in Materials Science | 新型生物材料设计理论：材料与生物学响应机制
发布时间：2022-11-29 来源：
近日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所人体组织与器官退行性研究中心潘浩波团队在材料学顶尖期刊Progress in Materials Science 上，发表题为“Effects of Magnesium Alloy Corrosion on Biological Response- Perspectives of Metal-Cell Interaction”（镁合金腐蚀对生物反应的影响—金属细胞相互作用）的前沿综述，探讨了镁合金生物学响应机制，为临床可降解材料的应用提供了全面的视角和发展目标。中国科学院深圳先进技术研究院博士后Jua Kim是第一作者，潘浩波研究员是通讯作者。
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全文连接：https://doi.org/10.1016/j.pmatsci.2022.101039
镁合金是可降解生物金属，已被广泛研究和报道，主要是因为镁离子通过Wnt/β-连环蛋白和CGRP等主要信号通路刺激成骨和血管生成，因此在骨科和心血管领域被广泛研究。然而，镁合金的腐蚀或降解行为往往存在体外和体内结果不一致，无法有效预测临床结果，这给生物材料的设计和制造带来了挑战。因此，本文系统地报道了镁的生物学性能是研究金属与细胞之间生物相互作用的关键基础。与所有金属一样，镁腐蚀包括金属的氧化和水和氧等氧化物质的还原。虽然OH-和H2被认为是还原反应的副产物，但通常忽略了反应中间体，包括活性氧（ROS）、活性氮（RNS）、活性羰基（RCS）和活性硫（RSS）等。尤其ROS/RNS已被公认参与了细胞信号传导、炎症等。除了水或氧产生氢气和氢氧根离子的主要还原反应外，根据免疫细胞和基于氧化还原的生物分子的存在，生物学中还可能发生许多还原反应。因此，生物材料在植入体内后会面临蛋白质吸附和免疫细胞相互作用，这些都会影响可降解生物材料的降解方式，例如降解速率。反过来，伴随金属氧化的还原反应可以显著改变金属表面附近的细胞/组织响应。因此，镁腐蚀是一种基于溶液化学参数和金属细胞/金属生物分子相互作用的复杂多因素现象。
此外，适度的碱性增加了成骨细胞的活力和活性，这可以改善新骨形成能力。前期的研究测量了镁腐蚀过程中随时间产生的氢气体积，以及氢气作为抗氧化剂影响细胞存活的潜在信号通路。但是，如果腐蚀速度过快，这些通过芬顿反应产生类似反应中间体的过氧化氢和羟基自由基将在局部组织附近快速积累，从而产生高碱性pH值和高氢气体积微环境。已知碱性pH值大于8.5会产生不良影响，大量氢气积聚会导致组织坏死。高浓度的反应中间体也已知会导致细胞死亡并增加氧化应激。然而，如前所述，在中等浓度下，氢气可以是一种抗氧化剂，可以提高细胞存活率，而中等碱性pH值也可以对骨细胞产生积极影响，以增加成骨能力。此外，反应中间体还可根据浓度发挥双相作用，其中中低浓度可增强细胞活力/增殖、信号传导和分化。由于这些还原物质的浓度取决于腐蚀速率，因此控制腐蚀速率对于诱导所需的生物反应至关重要，例如蛋白质和免疫细胞。蛋白质吸附是植入后几毫秒内发生的一种现象，它决定了材料的生物相容性，因为细胞与吸附在材料上的蛋白质相互作用，而不是与裸材料表面相互作用。中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞在数小时和数天内到达，其中吞噬性巨噬细胞通过芬顿反应攻击金属而增加金属腐蚀。然而，这种作用不只是单向的，在巨噬细胞加速金属腐蚀的同时，金属也会影响免疫细胞，如巨噬细胞表型，其中M1被认为是促炎性的，而M2被认为是抗炎性的。然而，在金属腐蚀过程中出现的巨噬细胞既没有显示M1或M2，也没有显示与M1或M2不同的表型。因此，我们需要更好地深入了解金属腐蚀过程中免疫细胞与金属的相互作用，因为导致慢性炎症的急性炎症会导致植入失败。
到目前为止，许多研究使用ISO标准来测试生物材料的生物相容性。然而，ISO标准是基于惰性材料评判标准已无法有效评判可降解材料的微环境效应。例如，包括用以制备培养细胞的提取介质的提取方法不会使细胞暴露于镁腐蚀速率的变化，而只是还原物种的最终浓度。此外，反应中间产物是反应性的，在腐蚀完成后不会影响细胞。直接接触法可用于分析细胞-材料相互作用，以了解材料表面特性（例如表面化学、粗糙度、形貌、亲水性/疏水性）如何影响细胞行为，如细胞附着、增殖和迁移。然而，大多数研究使用一个简单的细胞培养系统，包括一个在静态体积中培养的细胞系的测试样品。因此，许多镁合金由于高pH值和渗透压，即使在体内发现它们是生物相容的，也被认为具有细胞毒性。此外，与金属相互作用的单个细胞系不能准确地代表局部微环境，特别是免疫细胞发挥主要作用的早期阶段。以这种方式，我们建议通过结合其他技术（如共培养和微流体）来改进体外系统和测试方法。虽然这些方法通常用于再生医学等其他领域，但这些方法不用于测试生物材料和随后的生物反应。因此，这篇综述对下一代生物材料体外测试中需要包含的基本电化学和生物参数做了重要的总结，将对生物材料的设计和研发提出了新的思路。
该研究获得科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和深圳市科创委基金重点项目等多个项目的支持。
图1. 调控成骨生物信号
图2. 镁离子浓度调控细胞功能